inspirace
Obecný název: eplerenon
léková forma: tableta, potažená filmem
Drogová třída: Antagonisté receptoru aldosteronu,Draslík šetřící diuretika
Lékařsky zkontrolovánood Drugs.com. Naposledy aktualizováno 1. srpna 2020.
Na této straně
- Indikace a použití
- Dávkování a podávání
- Dávkové formy a síly
- Kontraindikace
- Upozornění a bezpečnostní opatření
- Nežádoucí účinky/nežádoucí účinky
- Drogové interakce
- Použití u konkrétních populací
- Předávkování
- Popis
- Klinická farmakologie
- Neklinická toxikologie
- Klinické studie
- Způsob dodávky/skladování a manipulace
- Informace pro pacienty
Indikace a použití pro Inspra
Srdeční selhání po infarktu myokardu
Inspra je indikována ke zlepšení přežití stabilních pacientů se symptomatickým srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí (≦40 %) (HFrEF) po akutním infarktu myokardu (MI).
Hypertenze
Inspra je indikována k léčbě hypertenze, ke snížení krevního tlaku. Snížení krevního tlaku snižuje riziko fatálních a nefatálních kardiovaskulárních (KV) příhod, především mrtvice a IM. Tyto přínosy byly pozorovány v kontrolovaných studiích antihypertenziv ze široké škály farmakologických tříd.
Kontrola vysokého krevního tlaku by měla být součástí komplexního řízení KV rizika, včetně případné kontroly lipidů, léčby diabetu, antitrombotické léčby, odvykání kouření, cvičení a omezeného příjmu sodíku. Mnoho pacientů bude k dosažení cílů krevního tlaku potřebovat více než jeden lék. Konkrétní rady ohledně cílů a managementu najdete v publikovaných pokynech, jako jsou pokyny Společného národního výboru pro prevenci, detekci, hodnocení a léčbu vysokého krevního tlaku (JNC) Národního vzdělávacího programu pro vysoký krevní tlak.
V randomizovaných kontrolovaných studiích bylo prokázáno, že četná antihypertenziva z různých farmakologických tříd a s různými mechanismy účinku snižují KV morbiditu a mortalitu, a lze usuzovat, že se jedná o snížení krevního tlaku, a nikoli o některé další farmakologické vlastnosti. léky, které jsou z velké části zodpovědné za tyto výhody. Největším a nejkonzistentnějším KV přínosem bylo snížení rizika cévní mozkové příhody, ale pravidelně bylo také pozorováno snížení IM a KV mortality.
Zvýšený systolický nebo diastolický tlak způsobuje zvýšené KV riziko a zvýšení absolutního rizika na mmHg je větší při vyšších krevních tlacích, takže i mírné snížení těžké hypertenze může poskytnout podstatný přínos. Snížení relativního rizika snížením krevního tlaku je v populacích podobné s různým absolutním rizikem, takže absolutní přínos je větší u pacientů s vyšším rizikem nezávisle na jejich hypertenzi (například pacienti s diabetem nebo hyperlipidémií), u takových pacientů by se dalo očekávat těžit z agresivnější léčby k cíli nižšího krevního tlaku.
Některá antihypertenziva mají menší účinky na krevní tlak (jako monoterapie) u černošských pacientů a mnoho antihypertenziv má další schválené indikace a účinky (např. na anginu pectoris, srdeční selhání nebo diabetické onemocnění ledvin). Tyto úvahy mohou vést k výběru terapie.
Inspra se může používat samostatně nebo v kombinaci s jinými antihypertenzivy.
Inspra Dávkování a podávání
Srdeční selhání po infarktu myokardu
Zahajte léčbu dávkou 25 mg jednou denně a titrujte na doporučenou dávku 50 mg jednou denně, nejlépe během 4 týdnů, jak to pacient snáší.
Po zahájení léčby přípravkem Inspra upravte dávku na základě hladiny draslíku v séru, jak je uvedeno v tabulce 1.
| Sérový draslík (mEq/L) | Úprava dávky |
|---|---|
| <5.0 | 25 mg každý druhý den až 25 mg jednou denně 25 mg jednou denně až 50 mg jednou denně |
| 5,0–5,4 | Žádná úprava |
| 5,5–5,9 | 50 mg jednou denně až 25 mg jednou denně 25 mg jednou denně až 25 mg každý druhý den 25 mg každý druhý den vynechat |
| ≧6,0 | Když hladiny draslíku klesnou na 25 mg každý druhý den, vysaďte a znovu začněte<5.5 mEq/L |
Hypertenze
Doporučená počáteční dávka přípravku Inspra je 50 mg podávaná jednou denně. Plný terapeutický účinek přípravku Inspra je patrný do 4 týdnů. U pacientů s nedostatečnou odpovědí krevního tlaku na 50 mg jednou denně zvyšte dávku přípravku Inspra na 50 mg dvakrát denně. Vyšší dávky přípravku Inspra se nedoporučují, protože nemají větší účinek na krevní tlak než 100 mg a jsou spojeny se zvýšeným rizikem hyperkalemie[vidět Klinické studie (14.2) ].
Doporučené monitorování
Před zahájením léčby přípravkem Inspra, během prvního týdne a jeden měsíc po zahájení léčby nebo úpravě dávky změřte hladinu draslíku v séru. Poté pravidelně stanovujte hladinu draslíku v séru.
Zkontrolujte sérový draslík a sérový kreatinin do 3–7 dnů poté, co pacient zahájí léčbu středně silnými inhibitory CYP3A, ACE inhibitory, blokátory angiotenzinu-II nebo nesteroidními protizánětlivými léky.
Úprava dávky pro použití se středně silnými inhibitory CYP3A
U pacientů s HFrEF po IM, kteří užívají středně silný inhibitor CYP3A (např. erythromycin, saquinavir, verapamil a flukonazol), nepřekračujte dávku 25 mg jednou denně. U pacientů s hypertenzí, kteří dostávají středně silný inhibitor CYP3A, začněte dávkou 25 mg jednou denně. Při nedostatečné odpovědi krevního tlaku může být dávka zvýšena na maximálně 25 mg dvakrát denně[vidět Drogové interakce (7.1) ].
Dávkové formy a síly
- 25 mg tablety: bikonvexní potahované tablety žlutého kosočtverce s vyraženýmPfizerna jedné straně aNSRpřes25na druhé straně
- 50 mg tablety: bikonvexní potahované tablety žlutého diamantu s vyraženýmPfizerna jedné straně aNSRpřespadesátkana druhé straně
Kontraindikace
Pro všechny pacienty
Inspra je kontraindikována u všech pacientů s:
- sérový draslík >5,5 mEq/l na začátku,
- clearance kreatininu ≦30 ml/min, nebo
- současné podávání silných inhibitorů CYP3A (např. ketokonazol, itrakonazol, nefazodon, troleandomycin, klarithromycin, ritonavir a nelfinavir)[vidět Drogové interakce (7.1) , Klinická farmakologie (12.3) ].
Pro pacienty léčené pro hypertenzi
Inspra je kontraindikována k léčbě hypertenze u pacientů s:
- diabetes 2. typu s mikroalbuminurií,
- sérový kreatinin >2,0 mg/dl u mužů nebo >1,8 mg/dl u žen,
- clearance kreatininu<50 mL/min, or
- současné podávání doplňků draslíku nebo draslík šetřících diuretik (např. amilorid, spironolakton nebo triamteren)[vidět Varování a bezpečnostní opatření (5.1) , Nežádoucí účinky (6.2) , Drogové interakce (7) , a Klinická farmakologie (12.3) ].
Upozornění a bezpečnostní opatření
Hyperkalémie
Riziko hyperkalemie je vyšší u pacientů s poruchou funkce ledvin, proteinurií, diabetem au pacientů současně léčených ACE, ARB, NSAID a středně silnými inhibitory CYP3A. Minimalizujte riziko hyperkalémie správným výběrem a sledováním pacienta[vidět Dávkování a způsob podání (2.1) , Kontraindikace (4) , Nežádoucí účinky (6.2) , a Drogové interakce (7) ]. Monitorujte pacienty s ohledem na rozvoj hyperkalémie, dokud se neprokáže účinek přípravku Inspra. Pacienti, u kterých se rozvine hyperkalémie (5,5–5,9 mEq/l), mohou pokračovat v léčbě přípravkem Inspra se správnou úpravou dávky. Snížení dávky snižuje hladinu draslíku. Pacientům užívajícím středně silné inhibitory CYP3A, kterým se nelze vyhnout, by měla být dávka eplerenonu snížena[vidět Drogové interakce (7.2) ].
Nežádoucí účinky
Následující nežádoucí účinky jsou podrobněji popsány v jiných částech označení:
- Hyperkalémie[vidět Varování a bezpečnostní opatření (5.1) ]
Zkušenosti z klinických studií
Vzhledem k tomu, že klinické studie probíhají za velmi odlišných podmínek, nelze míry nežádoucích reakcí pozorované v klinických studiích léku přímo srovnávat s mírami v klinických studiích jiného léku a nemusí odrážet míry pozorované v praxi.
Srdeční selhání po infarktu myokardu
V EPHESUS byla bezpečnost hodnocena u 3307 pacientů léčených přípravkem Inspra a 3301 pacientů léčených placebem. Celkový výskyt nežádoucích účinků hlášených u přípravku Inspra (78,9 %) byl podobný jako u placeba (79,5 %). Nežádoucí účinky se vyskytly v podobné míře bez ohledu na věk, pohlaví nebo rasu. Pacienti přerušili léčbu kvůli nežádoucí příhodě v podobné míře v obou léčebných skupinách (4,4 % Inspra vs. 4,3 % placebo), přičemž nejčastějšími důvody přerušení byla hyperkalémie, IM a abnormální funkce ledvin.
Nežádoucí účinky, které se vyskytovaly častěji u pacientů léčených přípravkem Inspra než placebem, byly hyperkalémie (3,4 % vs. 2,0 %) a zvýšený kreatinin (2,4 % vs. 1,5 %). Vysazení z důvodu hyperkalemie nebo abnormální funkce ledvin bylo v obou skupinách méně než 1,0 %.
Hypertenze
Bezpečnost přípravku Inspra byla hodnocena u 3091 pacientů léčených pro hypertenzi. Celkem 690 pacientů bylo léčeno déle než 6 měsíců a 106 pacientů bylo léčeno déle než 1 rok.
V placebem kontrolovaných studiích byl celkový výskyt nežádoucích účinků 47 % u přípravku Inspra a 45 % u placeba. Nežádoucí účinky se vyskytly v podobné míře bez ohledu na věk, pohlaví nebo rasu. Léčba byla přerušena z důvodu nežádoucího účinku u 3 % pacientů léčených přípravkem Inspra au 3 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Nejčastějšími důvody pro přerušení léčby přípravkem Inspra byly bolest hlavy, závratě, angina pectoris/IM a zvýšená GMT.
Gynekomastie a abnormální vaginální krvácení byly hlášeny u přípravku Inspra, ale ne u placeba. Frekvence se zvyšovala s prodlužující se dobou léčby.
Postmarketingové zkušenosti
Následující nežádoucí účinky byly zjištěny během používání Inspra po schválení. Protože jsou tyto reakce hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo stanovit příčinnou souvislost s expozicí léku.
Kůže:angioneurotický edém, vyrážka
Výsledky klinických laboratorních testů
Srdeční selhání po infarktu myokardu
Kreatinin:Zvýšení o více než 0,5 mg/dl bylo hlášeno u 6,5 % pacientů užívajících Inspra au 4,9 % pacientů léčených placebem.
Draslík:V EFESU[vidět Klinické studie (14.1) ]frekvence pacientů se změnami draslíku (5,5 mEq/l nebo ≧6,0 mEq/l), kteří dostávali Inspra, ve srovnání s placebem, jsou uvedeny v tabulce 2.
| draslík (mEq/l) | inspirace (N=3251) n (%) | Placebo (N=3237) n (%) |
|---|---|---|
| <3.5 | 273 (8,4) | 424 (13,1) |
| >5,5 | 508 (15.6) | 363 (11.2) |
| ≧6,0 | 180 (5,5) | 126 (3,9) |
Míra hyperkalémie se zvyšovala se snižující se funkcí ledvin.
| Základní clearance kreatininu | inspirace (N=508) n (%) | Placebo (N=363) n (%) |
|---|---|---|
| ||
| ≦30 ml/min | 160 (32) | 82 (23) |
| 31–50 ml/min | 122 (24) | 46 (13) |
| 51–70 ml/min | 86 (17) | 48 (13) |
| >70 ml/min | 56 (11) | 32 (9) |
Výskyt hyperkalémie v EPHESUS ve skupině léčené Inspra oproti placebu byl zvýšen u pacientů s proteinurií (16 % vs. 11 %), diabetem (18 % vs. 13 %) nebo oběma (26 % vs. 16 %).
Hypertenze
Draslík:V placebem kontrolovaných studiích s fixní dávkou byla průměrná zvýšení sérového draslíku závislá na dávce a jsou uvedena v tabulce 4 spolu s frekvencemi hodnot >5,5 mEq/l.
| Průměrný nárůst mEq/L | % >5,5 mEq/l | ||
|---|---|---|---|
| Denní dávkování | n | ||
| Placebo | 194 | 0 | jeden |
| 25 | 97 | 0,08 | 0 |
| padesátka | 245 | 0,14 | 0 |
| 100 | 193 | 0,09 | jeden |
Drogové interakce
Inhibitory CYP3A
Metabolismus eplerenonu je zprostředkován převážně prostřednictvím CYP3A. Neužívejte Inspra s léky, které jsou silnými inhibitory CYP3A[vidět Kontraindikace (4) a Klinická farmakologie (12.3) ].
U pacientů s HFrEF po IM, kteří užívají středně silný inhibitor CYP3A, nepřekračujte dávku 25 mg jednou denně. U pacientů s hypertenzí, kteří užívají středně silný inhibitor CYP3A, začněte dávkou 25 mg jednou denně. Při nedostatečné odpovědi krevního tlaku může být dávka zvýšena na maximálně 25 mg dvakrát denně[vidět Dávkování a způsob podání (2.3 , 2.4) a Klinická farmakologie (12.3) ].
ACE inhibitory a antagonisté receptoru angiotenzinu II
Riziko hyperkalémie se zvyšuje, pokud se eplerenon používá v kombinaci s ACE inhibitorem a/nebo ARB. Doporučuje se pečlivé sledování sérového draslíku a funkce ledvin, zvláště u pacientů s rizikem poškození funkce ledvin, např.[vidět Varování a bezpečnostní opatření (5.1) ].
Lithium
Studie lékových interakcí eplerenonu s lithiem nebyla provedena. Toxicita lithia byla hlášena u pacientů užívajících lithium současně s diuretiky a ACE inhibitory. Hladiny lithia v séru by měly být často monitorovány, pokud je Inspra podávána současně s lithiem.
Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID)
Studie lékových interakcí eplerenonu s NSAID nebyla provedena. Bylo prokázáno, že podávání jiných draslík šetřících antihypertenziv s NSAID snižuje antihypertenzní účinek u některých pacientů a vede k těžké hyperkalémii u pacientů s poruchou funkce ledvin. Proto při současném užívání přípravku Inspra a NSAID sledujte krevní tlak a hladiny draslíku v séru.
POUŽITÍ U KONKRÉTNÍCH POPULACÍ
Těhotenství
Souhrn rizik
Dostupné údaje z publikovaných kazuistik o užívání eplerenonu během těhotenství jsou nedostatečné ke stanovení rizika závažných vrozených vad, potratu, nepříznivých mateřských nebo fetálních následků souvisejících s užíváním léků.(vidět Klinické úvahy ).Ve studiích na zvířatech nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na vývoj, když byl eplerenon podáván březím potkaním potkanům a králíkům během organogeneze v expozicích 32 a 31násobku expozice u člověka při terapeutické dávce 100 mg/den.
Odhadované základní riziko závažných vrozených vad a potratu pro indikovanou populaci není známo. V obecné populaci USA je odhadované základní riziko závažných vrozených vad a potratu u klinicky uznaných těhotenství 2–4 % a 15–20 %.
Klinické úvahy
Mateřské a/nebo embryo/fetální riziko spojené s onemocněním
Hypertenze v těhotenství zvyšuje u matky riziko preeklampsie, gestačního diabetu, předčasného porodu a porodních komplikací (např. nutnost císařského řezu a poporodní krvácení). Hypertenze zvyšuje riziko fetálního omezení intrauterinního růstu a intrauterinní smrti. Těhotné ženy s hypertenzí by měly být pečlivě sledovány a odpovídajícím způsobem léčeny.
Těhotné ženy se srdečním selháním jsou vystaveny zvýšenému riziku předčasného porodu. Zdvihový objem a srdeční frekvence se během těhotenství zvyšují, což zvyšuje srdeční výdej, zejména během prvního trimestru. Klinická klasifikace srdečního onemocnění se může s těhotenstvím zhoršit a vést k úmrtí matky. Pečlivě sledujte těhotné pacientky, zda nedochází k destabilizaci jejich srdečního selhání.
Data
Údaje o zvířatech
Studie embryofetálního vývoje byly provedeny s dávkami až 1000 mg/kg/den u potkanů a 300 mg/kg/den u králíků (expozice až 32násobek a 31násobek lidské AUC při terapeutické dávce 100 mg/den, v tomto pořadí) podávané během organogeneze. U potkanů nebo králíků nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky, i když byly pozorovány snížené hmotnosti plodů potkanů a snížená tělesná hmotnost u matek králíků a zvýšená resorpce králičího plodu a postimplantační ztráty byly pozorovány při nejvyšších podaných dávkách.
Ve studii prenatálního a postnatálního vývoje byl březím potkanům podáván eplerenon v dávkách až 1000 mg/kg/den od 6. dne březosti do 20. dne laktace. Počínaje narozením při dávce 1000 mg/kg/den bylo pozorováno snížení hmotnosti mláďat..
Laktace
Souhrn rizik
Nejsou k dispozici žádné údaje o tom, zda je eplerenon přítomen v mateřském mléce nebo zda má účinky na kojené děti nebo na produkci mléka. Eplerenon byl přítomen v mléce kojících potkanů. Pokud je lék přítomen ve zvířecím mléce, je pravděpodobné, že lék bude přítomen v lidském mléce.
Ženy a muži s reprodukčním potenciálem
Neplodnost
Na základě údajů na zvířatech může použití přípravku Inspra ohrozit mužskou plodnost. U dospělých potkanů byla samčí fertilita snížena při expozici eplerenonu při 17násobku terapeutické dávky 100 mg/den pro člověka. Reverzibilita účinků nebyla hodnocena[vidět Neklinická toxikologie (13.1) ].
Pediatrické použití
V 10týdenní studii s 304 pediatrickými pacienty s hypertenzí ve věku 4 až 16 let léčených přípravkem Inspra až 100 mg denně, což jsou dávky, které vyvolávají expozici podobnou jako u dospělých, přípravek Inspra účinně nesnižoval krevní tlak. V této studii a v jednoleté studii bezpečnosti u dětí u 149 pacientů (věkové rozmezí 5 až 17 let) byla incidence hlášených nežádoucích účinků podobná jako u dospělých.
Přípravek Inspra nebyl studován u pacientů s hypertenzí mladších 4 let, protože studie u starších pediatrických pacientů neprokázala účinnost.
Přípravek Inspra nebyl studován u pediatrických pacientů se srdečním selháním.
Geriatrické použití
Srdeční selhání po infarktu myokardu
Z celkového počtu pacientů v EPHESUS bylo 3340 (50 %) ve věku 65 a více let, zatímco 1326 (20 %) bylo ve věku 75 a více let. U pacientů starších než 75 let se nezdálo, že by použití přípravku Inspra prospělo[vidět Klinické studie (14.1) ].
Mezi staršími a mladšími pacienty nebyly pozorovány žádné rozdíly v celkovém výskytu nežádoucích účinků. V důsledku poklesu clearance kreatininu souvisejícího s věkem se však výskyt laboratorně doložené hyperkalémie zvýšil u pacientů ve věku 65 let a starších[vidět Varování a bezpečnostní opatření (5.1) ].
Hypertenze
Z celkového počtu subjektů ve studiích klinické hypertenze s přípravkem Inspra bylo 1 123 (23 %) ve věku 65 let a více, zatímco 212 (4 %) bylo ve věku 75 a více let. Mezi staršími jedinci a mladšími jedinci nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti, avšak vzhledem ke snížení clearance kreatinu souvisejícímu s věkem se může zvýšit riziko hyperkalemie[vidět Varování a bezpečnostní opatření (5.1) ].
Předávkování
Nebyly hlášeny žádné případy předávkování eplerenonem u lidí. Letalita nebyla pozorována u myší, potkanů nebo psů po jednotlivých perorálních dávkách, které poskytly Cmaxexpozice alespoň 25krát vyšší než u lidí užívajících eplerenon 100 mg/den. Psi vykazovali zvracení, slinění a třes v Cmax41násobek lidské terapeutické Cmax, progredující do sedace a křečí při vyšších expozicích.
Nejpravděpodobnějším projevem předávkování u člověka se předpokládá hypotenze nebo hyperkalémie. Eplerenon nelze odstranit hemodialýzou. Bylo prokázáno, že eplerenon se extenzivně váže na živočišné uhlí. Pokud dojde k symptomatické hypotenzi, je třeba zahájit podpůrnou léčbu. Pokud se rozvine hyperkalémie, měla by být zahájena standardní léčba.
Popis Inspra
Inspra obsahuje eplerenon, blokátor vazby aldosteronu na mineralokortikoidní receptor.
Eplerenon je chemicky popsán jako Pregn-4-en-7,21-dikarboxylová kyselina, 9,11-epoxy-17-hydroxy-3-oxo-, y-lakton, methylester, (7a,11a,17a)-. Jeho empirický vzorec je C24H30THE6a má molekulovou hmotnost 414,50. Strukturní vzorec eplerenonu je uveden níže:
Eplerenon je bílý až téměř bílý krystalický prášek bez zápachu. Je velmi málo rozpustný ve vodě, přičemž jeho rozpustnost je v podstatě nezávislá na pH. Rozdělovací koeficient oktanol/voda eplerenonu je přibližně 7,1 při pH 7,0.
Tablety Inspra pro perorální podání obsahují 25 mg nebo 50 mg eplerenonu a následující neaktivní složky: laktózu, mikrokrystalickou celulózu, sodnou sůl kroskarmelózy, hypromelózu, laurylsulfát sodný, mastek, stearát hořečnatý, oxid titaničitý, polyethylenglykol, polysorbát 80 a oxid železitý žlutý a oxid železitý červený.
Inspra - Klinická farmakologie
Mechanismus působení
Eplerenon se váže na mineralokortikoidní receptor a blokuje vazbu aldosteronu, složky systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS). Syntéza aldosteronu, která se vyskytuje primárně v nadledvinách, je modulována mnoha faktory, včetně angiotensinu II a mediátorů jiných než RAAS, jako je adrenokortikotropní hormon (ACTH) a draslík. Aldosteron se váže na mineralokortikoidní receptory jak v epiteliálních (např. ledvinách), tak v neepiteliálních (např. srdce, cévy a mozek) tkáních a zvyšuje krevní tlak indukcí reabsorpce sodíku a případně dalšími mechanismy.
Bylo prokázáno, že eplerenon způsobuje trvalé zvýšení plazmatického reninu a sérového aldosteronu, což je v souladu s inhibicí negativní regulační zpětné vazby aldosteronu na sekreci reninu. Výsledná zvýšená aktivita plazmatického reninu a cirkulující hladiny aldosteronu nepřekonají účinky eplerenonu.
Eplerenon se selektivně váže na lidské mineralokortikoidní receptory vzhledem k jeho vazbě na rekombinantní lidské glukokortikoidní, progesteronové a androgenní receptory.
Farmakodynamika
U pacientů léčených přípravkem Inspra v kombinovaných klinických studiích nedošlo k žádné významné změně průměrné srdeční frekvence. U 147 normálních subjektů hodnocených na elektrokardiografické změny během farmakokinetických studií nebyly pozorovány žádné konzistentní účinky přípravku Inspra na srdeční frekvenci, trvání QRS nebo PR nebo QT interval.
Farmakokinetika
Eplerenon je vylučován převážně metabolismem cytochromu P450 (CYP) 3A4 s poločasem eliminace 3 až 6 hodin. Ustáleného stavu je dosaženo do 2 dnů. Absorpce není ovlivněna jídlem. Inhibitory CYP3A (např. ketokonazol, saquinavir) zvyšují hladiny eplerenonu v krvi.
Absorpce a distribuce
Průměrných maximálních plazmatických koncentrací eplerenonu je dosaženo přibližně za 1,5 až 2 hodiny po perorálním podání. Absorpce není ovlivněna jídlem. Absolutní biologická dostupnost eplerenonu je 69 % po podání 100 mg perorální tablety. Obě maximální plazmatické hladiny (Cmax) a plocha pod křivkou (AUC) jsou úměrné dávce pro dávky 25 mg až 100 mg a méně než úměrné dávkám nad 100 mg. Při opakovaném dávkování je ustáleného stavu dosaženo do 2 dnů.
Vazba eplerenonu na plazmatické proteiny je asi 50 % a váže se primárně na alfa 1-kyselé glykoproteiny. Zdánlivý distribuční objem v ustáleném stavu se pohyboval od 42 do 90 l. Eplerenon se přednostně neváže na červené krvinky.
Metabolismus a vylučování
Metabolismus eplerenonu je primárně zprostředkován prostřednictvím CYP3A4. V lidské plazmě nebyly identifikovány žádné aktivní metabolity eplerenonu.
Méně než 5 % dávky eplerenonu se vyloučí jako nezměněné léčivo v moči a stolici. Po jednorázové perorální dávce radioaktivně značeného léku bylo přibližně 32 % dávky vyloučeno stolicí a přibližně 67 % bylo vyloučeno močí. Eliminační poločas eplerenonu je přibližně 3 až 6 hodin. Zdánlivá plazmatická clearance je přibližně 10 l/hod.
Věk, pohlaví a rasa
Farmakokinetika eplerenonu v dávce 100 mg jednou denně byla zkoumána u starších osob (≧65 let), u mužů a žen au černochů. V ustáleném stavu měli starší jedinci zvýšení Cmax(22 %) a AUC (45 %) ve srovnání s mladšími subjekty (18 až 45 let). Farmakokinetika eplerenonu se mezi muži a ženami významně nelišila. V ustáleném stavu Cmaxbyla o 19 % nižší a AUC o 26 % nižší u černochů[vidět Dávkování a způsob podání (2.4) a Použití ve specifických populacích (8.5) ].
Renální poškození
Farmakokinetika eplerenonu byla hodnocena u pacientů s různým stupněm poškození ledvin au pacientů podstupujících hemodialýzu. Ve srovnání s kontrolními subjekty AUC a C v ustáleném stavumaxbyly zvýšeny o 38 % a 24 % u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a byly sníženy o 26 % a 3 % u pacientů podstupujících hemodialýzu. Nebyla pozorována žádná korelace mezi plazmatickou clearance eplerenonu a clearance kreatininu. Eplerenon nelze odstranit hemodialýzou[vidět Varování a bezpečnostní opatření (5.1) ].
Poškození jater
Farmakokinetika eplerenonu 400 mg byla zkoumána u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída B) a srovnávána s normálními jedinci. Ustálený stav Cmaxa AUC eplerenonu se zvýšily o 3,6 % a 42 %, v tomto pořadí.
Srdeční selhání
Farmakokinetika eplerenonu 50 mg byla hodnocena u 8 pacientů se srdečním selháním (klasifikace NYHA II–IV) a 8 shodných (pohlaví, věk, hmotnost) zdravých kontrol. Ve srovnání s kontrolami AUC a C v ustáleném stavumaxu pacientů se stabilním srdečním selháním byly o 38 % a 30 % vyšší.
Lékové interakce
Eplerenon je primárně metabolizován CYP3A4. Inhibitory CYP3A způsobují zvýšenou expozici[vidět Drogové interakce (7.1) ].
Studie lékových interakcí byly provedeny s dávkou 100 mg eplerenonu.
Po jednorázové dávce přípravku Inspra 100 mg a inhibitoru CYP3A ketokonazolu 200 mg dvakrát denně se epleron Cmaxbyla 1,7násobná a AUC byla 5,4násobná ve srovnání se samotným epleronem.
Podávání eplerenonu se středně silnými inhibitory CYP3A (např. erythromycin 500 mg BID, verapamil 240 mg jednou denně, saquinavir 1200 mg třikrát denně, flukonazol 200 mg jednou denně) vedlo ke zvýšení Cmaxeplerenonu v rozmezí od 40 % do 60 % a AUC od 100 % do 190 %.
Grapefruitová šťáva způsobila 25% nárůst expozice.
Eplerenon není inhibitorem CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19, CYP2C9 nebo CYP2D6. Eplerenon neinhiboval metabolismus amiodaronu, amlodipinu, astemizolu, chlorzoxazonu, cisapridu, dexamethasonu, dextrometorfanu, diklofenaku, 17α-ethinylestradiolu, fluoxetinu, losartanu, lovastatinu, mefobaridatenu, methylfennidate, methylfennidadatalu,azolinu, fennidipatinu, azolinu simvastatin, tolbutamid, triazolam, verapamil nebo warfarin in vitro.Eplerenon není substrátem ani inhibitorem P-glykoproteinu v klinicky relevantních dávkách.
Nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické interakce lék-lék, když byl eplerenon podáván s cisapridem, cyklosporinem, digoxinem, glyburidem, midazolamem, perorálními kontraceptivy (norethindron/ethinylestradiol), simvastatinem nebo warfarinem. Třezalka tečkovaná (induktor CYP3A) způsobila malé (asi 30 %) snížení AUC eplerenonu.
Při podávání eplerenonu s antacidy obsahujícími hliník a hořčík nebyly pozorovány žádné významné změny ve farmakokinetice eplerenonu.
Neklinická toxikologie
Karcinogeneze, mutageneze, zhoršení plodnosti
Eplerenon nebyl genotoxický v řadě testů včetně in vitro bakteriální mutageneze (Amesův test vSalmonellaspp. aE-coli), in vitro mutageneze savčích buněk (myší lymfomové buňky), in vitro chromozomální aberace (buňky vaječníků čínského křečka), in vivo tvorba mikrojader kostní dřeně potkana a in vivo/ex vivo neplánovaná syntéza DNA v játrech potkana.
Při testování po dobu 6 měsíců v dávkách až 1000 mg/kg/den (systémové expozice AUC až 9krát vyšší než expozice u lidí, kteří dostávali terapeutickou dávku 100 mg/den) nebyla u heterozygotních myší s deficitem P53 žádná nádorová odpověď související s lékem. Statisticky významné zvýšení benigních tumorů štítné žlázy bylo pozorováno po 2 letech u samců i samic potkanů při podávání eplerenonu 250 mg/kg/den (nejvyšší testovaná dávka) a u samců potkanů pouze v dávce 75 mg/kg/den. Tyto dávky poskytly systémové expozice AUC přibližně 2 až 12krát vyšší než je průměrná terapeutická expozice u člověka při dávce 100 mg/den. Opakované podávání eplerenonu potkanům zvyšuje jaterní konjugaci a clearance tyroxinu, což má za následek zvýšení hladin TSH kompenzačním mechanismem. Léky, které vytvořily nádory štítné žlázy tímto specifickým mechanismem pro hlodavce, neprokázaly podobný účinek u lidí.
Samci potkanů léčených eplerenonem v dávce 1000 mg/kg/den po dobu 10 týdnů (AUC 17krát vyšší než při terapeutické dávce 100 mg/den pro člověka) měli sníženou hmotnost semenných váčků a nadvarlat a mírně sníženou fertilitu. Psi, kterým byl podáván eplerenon v dávkách 15 mg/kg/den a vyšších (AUC 5krát vyšší než při terapeutické dávce 100 mg/den pro člověka), měli na dávce závislou atrofii prostaty. Atrofie prostaty byla reverzibilní po denní léčbě po dobu 1 roku v dávce 100 mg/kg/den. Psi s atrofií prostaty nevykazovali žádné snížení libida, sexuální výkonnosti nebo kvality spermatu. Hmotnost varlat a histologie nebyly ovlivněny eplerenonem u žádného zkušebního zvířecího druhu v jakékoli dávce.
Klinické studie
Srdeční selhání po infarktu myokardu
Studie účinnosti a přežití eplerenonu po akutním infarktu myokardu (EPHESUS) byla mnohonárodní, multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie u pacientů klinicky stabilních 3 až 14 dní po akutním infarktu myokardu s dysfunkcí LK (měřeno ejekční frakcí levé komory [LVEF] ≦40 %) a buď diabetem, nebo klinickým průkazem srdečního selhání (kongesce plic při vyšetření nebo rentgenu hrudníku nebo S3). Pacienti s HF chlopenní nebo vrozené etiologie, pacienti s nestabilní postinfarktovou anginou pectoris a pacienti se sérovým draslíkem > 5,0 mEq/l nebo sérovým kreatininem > 2,5 mg/dl měli být vyloučeni. Pacientům bylo umožněno dostávat standardní medikamentózní terapii po IM a podstoupit revaskularizaci angioplastikou nebo bypassem koronární artérie.
Pacientům randomizovaným do Inspra byla podána úvodní dávka 25 mg jednou denně a titrována na cílovou dávku 50 mg jednou denně po 4 týdnech, pokud byla hladina draslíku v séru<5.0 mEq/L. Dosage was reduced or suspended anytime during the study if serum potassium levels were ≧5.5 mEq/L [vidět Dávkování a způsob podání (2.1) ].
EPHESUS randomizoval 6 632 pacientů (9,3 % v USA) v 671 centrech ve 27 zemích. Populace ve studii byla primárně bílá (90 %, z toho 1 % černoši, 1 % Asiaté, 6 % Hispánci, 2 % ostatní) a muži (71 %). Průměrný věk byl 64 let (rozmezí 22 až 94 let). Většina pacientů měla plicní kongesci (75 %) při vyšetření nebo rentgenovém vyšetření a byli zařazeni do Killipovy třídy II (64 %). Průměrná ejekční frakce byla 33 %. Průměrná doba do zařazení byla 7 dní po IM. Lékařská historie před indexovým IM zahrnovala hypertenzi (60 %), onemocnění koronárních tepen (62 %), dyslipidemii (48 %), anginu pectoris (41 %), diabetes 2. typu (30 %), předchozí IM (27 %) a HF (15 %).
Průměrná dávka přípravku Inspra byla 43 mg/den. Pacienti také dostávali standardní péči zahrnující aspirin (92 %), ACE inhibitory (90 %), beta-blokátory (83 %), nitráty (72 %), kličková diuretika (66 %) nebo inhibitory HMG-CoA reduktázy (60 %) .
Pacienti byli sledováni v průměru 16 měsíců (rozmezí 0 až 33 měsíců). Míra zjištění vitálního stavu byla 99,7 %.
Primárními cílovými parametry pro EPHESUS byly (1) doba do úmrtí z jakékoli příčiny a (2) doba do prvního výskytu kardiovaskulární mortality [definované jako náhlá srdeční smrt nebo smrt v důsledku progrese srdečního selhání, cévní mozkové příhody nebo jiných KV příčiny] nebo KV hospitalizace (definovaná jako hospitalizace pro progresi srdečního selhání, komorové arytmie, akutní IM nebo cévní mozkovou příhodu).
Co se týče primárního cílového parametru úmrtí z jakékoli příčiny, došlo k 478 úmrtím ve skupině užívající Inspra (14,4 %) a 554 úmrtím ve skupině užívající placebo (16,7 %). Riziko úmrtí u přípravku Inspra bylo sníženo o 15 % [poměr rizika rovný 0,85 (95% interval spolehlivosti 0,75 až 0,96; p = 0,008 podle log rank testu)]. Kaplan-Meierovy odhady úmrtnosti ze všech příčin jsou uvedeny na obrázku 1 a složky úmrtnosti jsou uvedeny v tabulce 5.
| Obrázek 1. Kaplan-Meierovy odhady úmrtnosti ze všech příčin |
 |
| inspirace (N=3319) n (%) | Placebo (N=3313) n (%) | Úroveň ohrožení | p-hodnota | |
|---|---|---|---|---|
| Smrt z jakékoli příčiny | 478 (14,4) | 554 (16.7) | 0,85 | 0,008 |
| CV Smrt | 407 (12.3) | 483 (14,6) | 0,83 | 0,005 |
| Smrt bez životopisu | 60 (1,8) | 54 (1,6) | ||
| Neznámá nebo neočekávaná smrt | 11 (0,3) | 17 (0,5) |
Většina KV úmrtí byla připsána náhlé smrti, akutnímu infarktu myokardu a srdečnímu selhání.
Doba do první příhody pro primární cíl KV úmrtí nebo hospitalizace, jak je definováno výše, byla delší ve skupině s přípravkem Inspra (poměr rizika 0,87, 95% interval spolehlivosti 0,79 až 0,95, p = 0,002). Analýza, která zahrnovala dobu do prvního výskytu KV mortality a všechny KV hospitalizace (síňová arytmie, angina pectoris, KV výkony, progrese srdečního selhání, IM, cévní mozková příhoda, komorová arytmie nebo jiné KV příčiny), ukázala menší účinek s poměrem rizik 0,92 (95% interval spolehlivosti 0,86 až 0,99; p = 0,028). Kombinované cílové parametry, včetně kombinované hospitalizace ze všech příčin a mortality, byly řízeny především KV mortalitou. Kombinované cílové parametry v EPHESUS, včetně hospitalizace ze všech příčin a mortality ze všech příčin, jsou uvedeny v tabulce 6.
| událost | inspirace n (%) | Placebo n (%) |
|---|---|---|
| ||
| CV úmrtí nebo hospitalizace pro progresi srdečního selhání, cévní mozkové příhody, IM nebo komorové arytmie * | 885 (26.7) | 993 (30,0) |
| Smrt | 407 (12.3) | 483 (14,6) |
| Hospitalizace | 606 (18.3) | 649 (19,6) |
| CV úmrtí nebo hospitalizace pro progresi srdečního selhání, cévní mozkové příhody, IM, ventrikulární arytmie, síňové arytmie, anginy pectoris, KV výkony nebo jiné KV příčiny (PVD; hypotenze) | 1516 (45,7) | 1610 (48,6) |
| Smrt | 407 (12.3) | 483 (14,6) |
| Hospitalizace | 1281 (38,6) | 1307 (39,5) |
| Smrt ze všech příčin nebo hospitalizace | 1734 (52,2) | 1833 (55,3) |
| Smrt * | 478 (14,4) | 554 (16.7) |
| Hospitalizace | 1497 (45,1) | 1530 (46,2) |
Poměry rizika úmrtnosti se u některých podskupin lišily, jak ukazuje obrázek 2. Poměry rizika úmrtnosti se u přípravku Inspra jevily jako příznivé pro obě pohlaví a pro všechny rasy nebo etnické skupiny, ačkoli počty nebělošských obyvatel byly nízké (648, 10 %). U pacientů s diabetem bez klinických známek srdečního selhání au pacientů starších než 75 let se nezdálo, že by použití přípravku Inspra prospělo. Takové analýzy podskupin je třeba interpretovat opatrně.
Analýzy provedené pro různé KV biomarkery nepotvrdily mechanismus účinku, kterým byla snížena mortalita.
Hypertenze
Bezpečnost a účinnost přípravku Inspra byla hodnocena samostatně a v kombinaci s jinými antihypertenzivy v klinických studiích u 3091 pacientů s hypertenzí. Studie zahrnovaly 46 % žen, 14 % černochů a 22 % starších osob (věk ≧ 65). Studie vyloučily pacienty se zvýšenou výchozí hodnotou sérového draslíku (>5,0 mEq/l) a zvýšenou výchozí hodnotou sérového kreatininu (obecně >1,5 mg/dl u mužů a >1,3 mg/dl u žen).
Za účelem posouzení antihypertenzního účinku přípravku Inspra byly provedeny dvě placebem kontrolované studie s fixní dávkou v monoterapii u pacientů s výchozím diastolickým krevním tlakem 95 až 114 mm Hg. V těchto dvou studiích bylo 611 pacientů randomizováno do skupiny Inspra a 140 pacientů do skupiny s placebem. Pacienti dostávali Inspra v dávkách 25 mg až 400 mg denně buď jako jednu denní dávku, nebo rozdělenou do dvou denních dávek. Průměrné snížení krevního tlaku v manžetě po odečtení placeba dosažené přípravkem Inspra v těchto studiích při dávkách až 200 mg jsou znázorněny na obrázcích 3 a 4.
 |
 |
U pacientů léčených přípravkem Inspra v dávce 50 mg až 200 mg denně došlo k signifikantnímu poklesu systolického a diastolického krevního tlaku vsedě v době minima s rozdíly oproti placebu o 6–13 mm Hg (systolický) a 3–7 mm Hg (diastolický). Tyto účinky byly potvrzeny hodnocením s 24hodinovým ambulantním monitorováním krevního tlaku (ABPM). V těchto studiích hodnocení 24hodinových údajů ABPM prokázalo, že Inspra podávaná jednou nebo dvakrát denně si udržela antihypertenzní účinnost po celý dávkovací interval. Při celkové denní dávce 100 mg však Inspra podávaná jako 50 mg dvakrát denně způsobila větší snížení krevního tlaku v manžetě (4/3 mm Hg) a ABPM (2/1 mm Hg) než při podávání 100 mg jednou denně.
Snížení krevního tlaku bylo patrné do 2 týdnů od zahájení léčby přípravkem Inspra, přičemž maximálního antihypertenzního účinku bylo dosaženo během 4 týdnů. Vysazení přípravku Inspra po léčbě po dobu 8 až 24 týdnů v šesti studiích nevedlo k četnosti nežádoucích účinků v týdnu po vysazení přípravku Inspra, která by byla vyšší než po vysazení placeba nebo aktivní kontroly. Krevní tlak u pacientů, kteří neužívají jiná antihypertenziva, stoupl 1 týden po vysazení přípravku Inspra asi o 6/3 mm Hg, což naznačuje, že antihypertenzní účinek přípravku Inspra byl zachován po dobu 8 až 24 týdnů.
Snížení krevního tlaku přípravkem Inspra ve dvou studiích s fixní dávkou v monoterapii a v dalších studiích využívajících titrované dávky i souběžnou léčbu se významně nelišilo při analýze podle věku, pohlaví nebo rasy s jednou výjimkou. Ve studii u pacientů s hypertenzí s nízkou hladinou reninu bylo snížení krevního tlaku u černochů menší než u bělochů během počátečního období titrace přípravku Inspra.
Přípravek Inspra byl zkoumán současně s léčbou inhibitory ACE, ARB, blokátory kalciových kanálů, betablokátory a hydrochlorothiazidem. Při současném podávání s jedním z těchto léků Inspra obvykle vyvolala očekávané antihypertenzní účinky.
Způsob dodávky/skladování a manipulace
Tablety Inspra jsou žluté, kosočtverečné bikonvexní a potahované. Je na nich vyraženoPfizerna jedné straně. Dodávají se následovně:
| Dávka | Debossová strana 2 | NDC 0025-xxxx-xx | ||
|---|---|---|---|---|
| Láhev/30 | Láhev/90 | Jednotková dávka | ||
| Zkratka: NA=nepoužije se. | ||||
| 25 mg | NSR 25 | 1710-01 | 1710-02 | 1710-03 |
| 50 mg | NSR 50 | 1720-03 | 1720-01 | NA |
Skladujte při teplotě 25 °C (77 °F); povolené výchylky do 15–30 °C (59–86 °F) [Viz USP Controlled Room Temperature].
Informace pro pacienty
Informujte pacienty užívající Inspra:
- Bez porady s předepisujícím lékařem nepoužívejte doplňky draslíku nebo náhražky soli obsahující draslík[vidět Varování a bezpečnostní opatření (5.1) ].
- Zavolat svého lékaře, pokud pociťují závratě, průjem, zvracení, rychlý nebo nepravidelný srdeční tep, edém dolních končetin nebo potíže s dýcháním[vidět Varování a bezpečnostní opatření (5.1) ].
Označení tohoto produktu mohlo být aktualizováno. Nejnovější informace o předepisování naleznete na www.pfizer.com.
LAB-0079-20.0
HLAVNÍ ZOBRAZOVACÍ PANEL – Štítek lahvičky s 25 mg tabletami
NDC 0025-1710-01
Pfizer
inspirace®
(eplerenon) tablety
25 mg
30 tablet
Pouze Rx
HLAVNÍ ZOBRAZOVACÍ PANEL – 25 mg tabletové blistrové balení
inspirace®
(eplerenon)
tablety
25 mg
G.D. Searle LLC
divize společnosti Pfizer Inc,
NY, NY 10017
OBLAST EXP & LOT
HLAVNÍ ZOBRAZOVACÍ PANEL – 25 mg tableta v blistrovém balení
JEDNOTKOVÁ DÁVKA
NDC 0025-1710-03
Pfizer
inspirace®
(eplerenon) tablety
25 mg
Pouze pro použití v instituci
100 tablet
Pouze Rx
HLAVNÍ ZOBRAZOVACÍ PANEL – Štítek lahvičky s 50 mg tabletami
NDC 0025-1720-03
Pfizer
inspirace®
(eplerenon) tablety
jaká je průměrná velikost ptáka v Americe
50 mg
30 tablet
Pouze Rx
| inspirace eplerenonová tableta, potahovaná | |||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||
|
| inspirace eplerenonová tableta, potahovaná | |||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||
|
| Štítkovač -Divize G.D. Searle LLC společnosti Pfizer Inc (829077085) |
| Registrující se –Pfizer Inc (113480771) |
| Zřízení | |||
| název | Adresa | ID/FEI | Operace |
| NEOLPHARMA, INC. | 078709787 | BALIT(0025-1710, 0025-1720) |
| Zřízení | |||
| název | Adresa | ID/FEI | Operace |
| Pharmacia a Upjohn Company LLC | 618054084 | API MANUFACTURE (0025-1710, 0025-1720) |
| Zřízení | |||
| název | Adresa | ID/FEI | Operace |
| Pfizer Pharmaceuticals LLC | 829084552 | ANALÝZA(0025-1710, 0025-1720), ŠTÍTEK(0025-1710, 0025-1720), VÝROBA (0025-1710, 0025-1720), BAL (0025-1710, 02025) |
| Zřízení | |||
| název | Adresa | ID/FEI | Operace |
| Společnost Pfizer Inc | 943955690 | ANALÝZA(0025-1710, 0025-1720) |